Un poquito de biologia celular y reprogramacion

Bienvenidos a Artesanos por la Ciencia...

Acabo de leer un artículo publicado en Agencia Sinc.

Científicos del centro Max Delbrück de Medicina Molecular de Berlín han logrado reprogramar genéticamente células del hígado de ratones diabéticos para que se comporten como las células del páncreas que ayudan a producir insulina.

Y se me ha ocurrido que poca gente entiende lo que se ha hecho... ni siquiera el que ha escrito la noticia. De hecho, llama a las células productoras de insulina "células islote", y se queda tan ancho/a.

Bueno, pero yendo al meollo de la cuestión, ¿qué es la reprogramación celular? ¿Se pueden hackear las células? ¿¡Hasta dónde van a llegar los piratas informáticos!? ¿¿Cuándo van a sacar una App de Android que me permita hackear mis células y quitarme años de encima??

Alguno ya se imaginará que estoy de cachondeo, pero para los que se lo hayan creído, no, no hay apps por ahora para quitarse años. ALERTA SPOILER: pero sí, se pueden hackear las células, si no, yo no tendría trabajo y no estaría escribiendo sobre esto.

Y así, sin anestesia ni preámbulos, voy a empezar con un par de definiciones que nos serán útiles más adelante:

El cigoto es la primera célula que se origina cuando el espermatozoide fecunda el óvulo. Empieza a dividirse para aumentar el número de células que darán lugar a la formación del embrión (ésto sabemos todos lo que es, ¿o no?), entonces a estas células embrionarias se las llama en inglés Embrionic Stem Cells (ESC) o células troncales embrionarias, en español.

Cada una de estas células troncales embrionarias que son iguales que el cigoto pero son más, son totipotentes (todo potentes), es decir, contienen toda la información genética para dar un ser humano completo con sus dos brazos, sus dos piernas, cabeza, ojos, boca, órganos internos, esqueleto, piel... TODO

Si por cualquier cosa, un grupito de estas células se separa del resto, entonces se producen dos embriones genéticamente idénticos, que son los que llamamos gemelos monocigóticos (de un solo cigoto) ¿lo vamos pillando? ¿Sigo?

Cada vez que se habla de células "troncales" (en algunos sitios las siguen llamando células madres, pero en realidad está mal traducido y deberían llamarse troncales) se llaman así porque existe un orden jerárquico, que va desde lo más próximo a una célula embrionaria hasta las células adultas ya diferenciadas. 

Primero, las embrionarias se dividen en 3 ramas: endodermo, mesodermo y ectodermo. Las células troncales de cada una de estas 3 ramas son pluripotentes, pueden dar lugar a muchas cosas, dentro de su rama... pero no de las otras ramas. Y cada una de esas ramas, a su vez, se va dividiendo en otras muchas. 

Cada vez que se avanza en las ramificaciones, las células troncales van perdiendo capacidad de diferenciarse, se va estrechando el catálogo de tipos celulares a los que pueden dar lugar, por lo que pasan a llamarse multipotentes.

Finalmente, llegamos a las células diferenciadas, que son unipotentes (aunque este término creo que, o no se usa, o me lo he inventado 😅. Edito: no se usa, pero existe ese término). Al tiempo que aumentan en número, aumentan en especialización de sus funciones, sólo pueden hacer aquello para lo que se han diferenciado.

Hablamos de programa de una célula cuando ésta está determinada a seguir un plan preestablecido para realizar una función concreta, es decir, ya no puede cambiar de destino. Y hablamos de reprogramar, cuando esa célula que ya está "diferenciada", la volvemos para atrás en su programa hasta un punto de "indiferenciación" y desde ahí le decimos que tome otra ruta, también preestablecida, pero en este caso determinada, dirigida u orientada por los científicos, y que termina su recorrido en otra cosa, con otra función.

Cuando una célula está indiferenciada, no está determinada a hacer nada en concreto y, en principio, puede hacer cualquier cosa, como empezar el proceso para dar lugar a un organismo completo ella sola. Aquí los biólogos nos lucimos con nuestra imaginación para poner nombres, y a esa célula indiferenciada mediante la técnica de reprogramación, la llamamos Induced Pluripotent Stem Cell, célula troncal pluripotente inducida, IPSC.

Todo esto parece fácil... o difícil, dependiendo del grado de conocimiento que uno tenga sobre la materia. Pero para que os hagáis una idea, a un investigador japonés Shinya Yamanaka le dieron el premio Nobel hace tan solo 5 años, en 2012, por descubrir en 2006, que las células adultas se pueden reprogramar.

Aunque a partir de las definciones que he dado, algunos ya sacarán sus ideas, voy a tratar de ir al inicio de todo para explicar un poquito mejor qué es y en qué consiste la reprogramación celular.

Hace muchos años, nos surgió la primera pregunta a los biólogos. ¿Una célula adulta diferenciada conserva todo el material genético que heredó el cigoto?  

Por estudios de microscopía y tinciones específicas del núcleo celular y el ADN, tú miras una célula embrionaria y una célula cualquiera adulta y ves que todas tienen más o menos lo mismo. Puede cambiar el número de mitocondrias, el grado de desarrollo del aparto de Golgi, la forma de la célula... hay una serie de adaptaciones morfológicas, específicas de cada célula, para la función que desempeña. Pero el núcleo... siempre contiene el mismo número de cromosomas (salvo excepciones, normalmente, patológicas y salvo en las células reproductoras que tienen la mitad de cromosomas).

Entonces, otra pregunta que nos hacemos, ¿qué hace que una célula segregue insulina y otra acumule grasa, u otra transmita señales eléctricas?

Bueno, para explicarlo de una forma sencilla... imagina que una persona, tiene estudios de arquitectura, ingeniería, contabilidad, informática, electricidad, telecomunicaciones, fontanería, idiomas, etc... y decide montar una empresa, ella sola.

Conforme va construyendo su empresa, esta persona, va contratando trabajadores para su empresa, y nada más llegar les entrega un DVD blue ray con todo su proyecto empresarial completo: el diseño de las instalaciones, todo lo que se hace en la empresa y cómo se hace, cómo se gestionan todas y cada una de las partes de la empresa etc.

Pero para evitar que los trabajadores de la empresa le roben la idea y creen su propia empresa por su cuenta, el DVD está protegido con contraseña y a cada trabajador le da unos códigos genéricos que solo le permiten acceder a porciones o fragmentos del DVD de la función o tarea que desempeña. En esta empresa, además, hay supervisores, o jefes de departamento, que pueden acceder a toda la información dentro de su departamento, pero no de otros departamentos, y en un momento determinado pueden autorizar para trabajar a un nuevo trabajador por debajo de su nivel de seguridad.

Cada trabajador, cada célula, posee toda la información, pero no puede acceder a ella porque está bloqueada por códigos de seguridad, o metilaciones. 

Sin el código de desbloqueo, no puede leer la información metilada. 

Con su código, puede acceder a ciertas "carpetas de información", llamadas genes, para imprimir "documentos", llamados RNA mensajeros y con los que producir un trabajo, llamado proteína.

Eventualmente, a un trabajador, se le puede rallar su copia privada del DVD en un punto o varios, de modo que lo mismo que te pasa cuando llevas un CD de música en el coche y lo escuchas un millón de veces... esa canción que tanto te gustaba se escucha entrecortada y el lector la salta... pues el trabajador ya no es capaz de leer la información de esa carpeta, o el documento está incompleto y ya no puede de hacer ese trabajo correctamente...

¿Qué pasa cuando una persona empieza a cometer muchos errores en su trabajo y a hacer las cosas malamente? pues eso, que lo despiden, y si pueden contratan a otro, y si no, pues al resto de compañeros los cargan con horas extra para cubrir la faena del despedido. No hemos inventado nada nuevo, el cuerpo humano ya funcionaba así antes de la revolución industrial y de la crisis.

El investigador japonés del que os hablaba antes, descubrió que había 4 llaves maestras, los 4 factores de Yamanaka, (hoy día se conocen distintas combinaciones de factores, pero siempre implican 2 o 3 de los factores de Yamanaka) y que al usarlos combinados, se abren todos los bloqueos que impedían acceder a la información completa.

Una vez desbloqueada la información, la célula vuelve a estar indiferenciada al nivel de una Célula Troncal. Pero como ya vimos, hay células troncales a muchos niveles y con distintos grados de capacidad diferenciadora: totipotentes, pluripotentes, multipotentes... unipotentes.

En este caso, se vuelven... una cosa intermedia entre totipotentes y pluripotentes... De hecho, una de las pruebas para verificar que has conseguido reprogramar las células, consiste en probar que son capaces de diferenciarse en tipos celulares característicos de cada una de las 3 capas embrionarias "in vitro": endodermo, mesodermo y ectodermo, e "in vivo": la formación de teratomas (tumores benignos rocambolescos que contienen estructuras formadas por diferentes tipos de tejidos sin orden ni concierto).

Pero no son del todo totipotentes, hay algo que a los investigadores se les escapa, y no terminan de controlar. Las células se quedan un poco cortas en el camino hacia la reprogramación completa... bien porque no hemos dado con "la llave" correcta, bien porque las células adultas tengan daños acumulados (después de muchas generaciones) que las hagan perder alguna función... no se sabe.

Volviendo al hilo, cuando desbloqueas la información completa... de todo, para ir a cualquier parte, a todas partes tienes esas complicaciones de las que hablaba. Pero ¿y si no quiero ir de célula muuuy diferenciada, fibroblasto de la piel productora de queratina (ectodermo), a célula muuuy diferenciada beta pancreática productora de insulina (endodermo)? 

¿Y si quiero ir de célula menos diferenciada del parénquima hepático (endodermo), a célula más diferenciada beta pancreática (endodermo)?

¿Necesito las 4 llaves maestras?

El camino es más corto, ¿no? Habrá menos puertas por el camino... y menos puertas implican menos llaves, ¿no?

En el caso del artículo que iniciaba esta entrada, basta con una llave maestra que abre un atajo. Una sola llave, que no es ninguno de los factores de Yamanaka.

El hígado es un órgano con una capacidad de regeneración muy grande, si una persona tiene un daño en el hígado, tú mismo puedes donar parte de tu hígado (si eres compatible con el paciente) sin temor porque lo regeneras, vuelve a crecer. Y ese trozo de hígado donado, es capaz de regenerarse también en el receptor. Por tanto, es un órgano con facilidad para recomponer todos los tipos celulares que lo forman.

De algún modo, digamos que no tiene la misma dificultad para cambiar de tarea que el corazón. Si tienes jodido el corazón, estás jodido, así de simple.

Yo a este trabajo le veo buena pinta, aunque con reservas, como siempre. Hay varias cuestiones que nos preocupan a los que trabajamos en esto.

Una de ellas, cuando se trata de reprogramación de IPSC es que una vez desdiferenciadas las células, cuando son pluripotentes, es que son como caballos desbocados... es dificil conseguir que vayan para donde tú quieres "in vitro", e "in vivo" ya ni te cuento, van en todas direcciones, algunas incluso hacia donde quieres que vayan... por casualidad, lo que hace que la eficiencia sea baja.

Otra es que las células embrionarias, se comportan como células tumorales... es que en realidad, cuando se forma un cigoto, lo primero que tiene que hacer es proliferar, alcanzar una masa crítica de células y ordenarse espacialmente en 3 capas para decir, en función de las señales que reciban esas capas por parte de las membranas que rodean al embrión, cuál de ellas es endodermo, cuál mesodermo y cuál ectodermo. 

Pero si las tenemos a todas sueltas en un sitio que no es el suyo... no saben dónde están, ni cuántas son porque están desperdigadas, así que siguen dividiéndose. Y en función de las señales químicas que les lleguen desde dentro del organismo... es como si escucharan mil voces a la vez diciéndoles "haz esto", "haz lo otro"... esas voces son de los tejidos, y le hablan a las células del mismo tejido no a las células nuevas, pero las nuevas no lo saben, simplemente intentan hacer lo que les dicen, pero se lían.

En este artículo que comentamos, han cogido un puñado de células hepáticas, se las han llevado a una placa de cultivo y les han dicho:

- Científico:  "tss, insulina"

- Científico: "tss, tss produce insulina"

- Científico: "oye! tú! si, tú!, ponte a producir insulina"

- Célula: "Ah! ¿me dices a mi? bueno, espera... emmm sí creo que puedo acceder al manual de producir insulina, mira aquí lo tengo, no lo uso nunca, está cubierto de polvo... pero mira, ¿esto?" 

- Todos: ¡Oleee! 

¡¡¡Y le hacemos la ola a esa célula hepática que ha descubierto que podía hacer insulina!!!

Bueno... espero haber arrojado más luces que sombras sobre la biología celular, la biología del desarrollo y la reprogramación celular. 

Pues hasta aquí por hoy que a lo tonto... no exagero si digo que me ha llevado 4 h escribir este tochaco que no va a leer nadie... bueno, sí, mi madre, pero porque me quiere mucho.

Besos mamá, buenas noches, dejame un comentario anda, que esto está muy triste.